故事开始于上世七十年代。在某军区大院里，一群军人的后代无忧无虑地生活着，章卫平（段奕宏 饰）是大家公认的坏孩子，他的哥哥章向平（刘小锋 饰）则是孩子们的偶像。这天，回家探亲的向平突接归队命令，与他一见如故的乔建新（吴越 饰）在其感召下应征入伍，不料此时传来向平在越战前线牺牲的噩耗，一心为兄报仇的卫平通过不正当手段上了前线，被部队迁返回家，成了一名下乡知青。向平并未牺牲，立功归来的他令建新惊喜万分，后来向平因政治原因入狱，建新始终不离不弃。农村兵刘双林（廖凡 饰）入党提干后抛弃了原先追求的李亚玲，转而追求大院兵方玮（车晓 饰），而一心扎根农村的卫平则把工农兵上大学的名额让给了失意的李亚玲（张晶晶 饰）......

沧桑古城，边、杨两家大浴堂龙虎相争，恩怨重重。为替夫报仇雪耻，年轻美貌的“凤泉池”女掌柜杨柳青，与前来古城开办澡堂的日本商人坂田，合作经营“御河汤”，忍辱求荣企图斗败百年对手“龙泉池”。一系列商业争斗跌宕起伏，如火如荼。抗日爆发，边家少掌柜边家骥因抗日罪落入日军监狱，烈性妻子蕊兰为救丈夫，被坂田强暴，自尽而亡。边家骥满腔愤怒，假装沦为“汉奸”，蒙骗日军。杨柳青得知坂田竟是潜入古城的日军间谍，大为惊愕，翻然悔悟，未曾泯灭的良知胜过了不共戴天的家仇，火烧“御河汤”。为“大扫荡”秘密制定军事计划，日军华北战区的众将官及谍报头目齐聚古城。日军警戒森严，边家骥精心谋划的复仇计划无法实施，情急之下，想到了于自己一生有着剪不断、理还乱的痴情女子灵芝，设法从她手中骗得祖传的剧毒药“夺魂散”，以乾隆皇帝当年享用过的特效“药浴”为名款待日军将领们，制造了极富传奇色彩、轰动一时的澡堂“荡寇谋杀案”，让百年大浴堂成了埋葬侵略者的坟场！

　　日本侵略军占领北平，“白家老号”百草厅的秘方成为日军觊觎的对象。决心与日寇周旋到底的白家七爷白景琦（陈宝国饰），当晚就与李香秀（江珊饰）秘密转移了秘方，却遭到杨九红（何赛飞饰）等人的一致反对。坚持抗日的七爷孙子白占元（佟瑞欣饰）逃往解放区参加了八路军。七爷以商会会长的身份，将大批禁运的药品，偷运到抗日前线和解放区。七爷身陷囹圄，李香秀多方斡旋，终判七爷无罪。终于日本投降，举家欢腾。解放大军开进北平，白府上下均受到深刻的思想教育。在“公私合营”运动中，七爷将珍藏百年的“白家秘方”献给了国家。然而白府却因分割家产而人人反目，七爷目睹家中的种种不幸，立下遗嘱，将财产捐献给故宫。　　由中国著名电影导演郭宝昌出任编剧和导演的《大宅门2》，不仅继续启用演员阵容强大的原班人马，又增加了江珊、刘蓓、俞飞鸿、王茜、刘斌、佟瑞欣等一批实力派新生力量。在本辑中故事继续围绕医药世家白府展开。这个跟随民族国家一起沉浮变化的大家族，忠实地反映也一同见证了清末、民国、军阀混战、解放等时期的历史过程。

主人公罗吟秋、仇子瑜同是世交的商家之后，从小同窗，长大后在商海的角逐中却成了死对手。当时，帝、后两党矛盾公开白热化，光绪帝被幽禁瀛台，积郁成疾。西太后想废立，但又对大阿哥品行不放心。忠于光绪帝的太监葛连才为掩人耳目，将民间名医乌少伯以乱党名义抓进宫里，为光绪帝暗中治病。　　正在与罗家争夺乌少伯的仇子瑜，此时面对财力耗尽的对手，落井下石，将罗家推向绝境。曾经一度关照和支持罗、仇两家发展大业的穆大人，在太后查知乌少伯为光绪帝暗中治病一事，不仅没怪罪，反倒降旨嘉奖。风雨飘摇的罗家又有了一线生机……

　　辛亥革命成功，大宅门内琐事依旧。为了即将出世的孩子，七爷白景琦（陈宝国 饰）夹在二奶奶（斯琴高娃 饰）和杨九红（何晴 饰）中间左右为难。山东济南府黑七堂开张在即，谁知当地青帮老大高静阶（郭德纲 饰）与七爷结下梁子，险象环生。白景琦从九红的哥哥杨亦增（梁天 饰）那里得知九朝阿胶秘本的消息，有心谋划入手，然那也是土匪、黑帮垂涎三尺的烫嘴肥肉。另一方面，景琦多次出手帮助刺杀袁世凯未遂的田子行（王志飞 饰），使得自己和行伍出身的堂姐夫路达义（范雨林 饰）关系紧张非常。在此期间，七爷结识了路在海外留学多年的妹妹——开朗单纯、敢说敢做的路青青（张歆艺 饰），一度出生入死的二人渐入爱河。　　风起云涌的动乱年代，大宅门的故事继续上演……

　　清末，马贼绑架了清朝副都统的女儿陆璎，年轻的土匪陈九将其救出，两人成亲。在好友孙殿臣和沈中和的帮助下，陈九在哈尔滨开办了“宏发祥货栈”，并逐渐成为哈尔滨的皮货老大，因此招致日本商人庄本的嫉妒。庄本欲搞垮陈九，费尽心机。战争爆发，日本占领东北，庄本使用各种手段，使得“宏发祥”的生意日益艰难。这时，陈九得到一批羊皮，但庄本奉日本关东军之命，要用这批羊皮制作军服，为了不让羊皮落入庄本手中，陈九毅然决定将羊皮全部送给抗日的马贼。最终，庄本的计划落空，被关东军收押带回日本审讯；陈九的儿子即将诞生，陈九高兴不已，重获希望......

京鼎官季大人将女儿柒月送去初府拜师初家二公子学艺，并改名易落（何蓝逗 饰 ）。二公子初澈（冯荔军饰）有着绝世美颜却性情孤傲，神秘的疾病让他长年避客。由于不堪忍受师父的“冷暴力”，易落变着法子想要逃出师傅的魔掌却次次被抓包，而后受到严惩。朝夕相处中，易落得知师父五年前经历的一场意外可能是致使他性情孤僻且体弱多病的原因，又突然得知自己家族惨遭灭门的消息，而父亲送她在初澈手下隐姓埋名的原因也一一浮出水面。至此以后，易落明白自己身上背负着家族的命案和血海深仇。她需要初澈帮助她一同抓出元凶，替族人报仇雪恨……

京鼎官季大人将女儿柒月送去初府拜师初家二公子学艺，并改名易落（何蓝逗 饰 ）。二公子初澈（冯荔军饰）有着绝世美颜却性情孤傲，神秘的疾病让他长年避客。由于不堪忍受师父的“冷暴力”，易落变着法子想要逃出师傅的魔掌却次次被抓包，而后受到严惩。朝夕相处中，易落得知师父五年前经历的一场意外可能是致使他性情孤僻且体弱多病的原因，又突然得知自己家族惨遭灭门的消息，而父亲送她在初澈手下隐姓埋名的原因也一一浮出水面。至此以后，易落明白自己身上背负着家族的命案和血海深仇。她需要初澈帮助她一同抓出元凶，替族人报仇雪恨……

京鼎官季大人将女儿柒月送去初府拜师初家二公子学艺，并改名易落（何蓝逗 饰 ）。二公子初澈（冯荔军饰）有着绝世美颜却性情孤傲，神秘的疾病让他长年避客。由于不堪忍受师父的“冷暴力”，易落变着法子想要逃出师傅的魔掌却次次被抓包，而后受到严惩。朝夕相处中，易落得知师父五年前经历的一场意外可能是致使他性情孤僻且体弱多病的原因，又突然得知自己家族惨遭灭门的消息，而父亲送她在初澈手下隐姓埋名的原因也一一浮出水面。至此以后，易落明白自己身上背负着家族的命案和血海深仇。她需要初澈帮助她一同抓出元凶，替族人报仇雪恨……

旅行的灵媒曼弗雷德·贝尔纳多（弗朗柯斯·阿诺德 饰）已经厌倦一直流浪，于是接受他已去世的祖母提议，来到德州的小镇—午夜镇定居。他在此处的生意很好，令他很满意，不过他很快发现，原来自己镇中原来有着各种不同的“人”在。他在镇中得面对前所未有的邪恶，因此他得跟自己属于“超自然”一类的邻居一同调查真相。