剧集以清代社会历史为背景，主要讲述了出身市井的痞赖少年韦小宝因机缘巧合闯入江湖和皇宫，从此凭借超凡智慧周旋于武林门派和朝堂官场之间，并一路向上攀升的反转传奇故事。

世代研究医术的神木族少年木星尘，救下误闯领地的医药世家之女叶云裳，为逃避皇族内斗而随她一起来到民国乱世，却遇上罕见瘟疫，木星尘凭借青囊术拯救了众生和本族，经历各类诱惑与爱情的考验，最终成为一代医尊，最后他放弃王位，和爱人叶云裳云游人间，济世众生。

永乐十九年，京城诡案频发：妖魔夜行、国宝被盗、太医遭调包！锦衣卫唐歌（王浩男 饰）查案时发现，线索指向一场颠覆皇权的惊天阴谋。姐妹双姝暗战、真假身份倒错、东岳庙终极对决——看锦衣卫如何破奇案、斩黑手，守护永乐江山！